Главным героем игры является Томми Версетти, вышедший после 15 лет заключения из тюрьмы в Либерти-Сити. Чтобы вернуть доверие мафиозной Семьи Форелли, Томми по указанию местного босса Сонни Форелли отправляется в Вайс-Сити для заключения важной сделки с наркодилерами. В аэропорту Томми встречает Кен Розенберг, и они вместе с двумя помощниками отправляются в доки, где должна проходить сделка. Неожиданно планы срываются: во время сделки вооруженные люди в масках убивают нескольких людей и скрываются, забрав с собой наркотики и деньги, за которые отвечал Томми. Верcетти чудом удаётся выжить, и он рассказывает обо всём Сонни. Сонни требует, чтобы Томми вернул «товар» и деньги. Они оба хотят наказать виновников срыва сделки.
Дальнейшие события игры описывают становление преступной империи Верcетти: торговля наркотиками, заказные убийства, фальшивомонетничество, рэкетирство и т. д. Игрок продвигается по сюжету, выполняя различные задания (миссии), большинство из которых включает совершение противозаконных действий. Постепенно Верcетти превращается из пешки, оказавшейся в незнакомом городе, в главную преступную фигуру Вайс-Сити; но терпение Сонни не бесконечно — в конце концов, он лично приезжает за тем, что ему принадлежит. В последнем задании игры необходимо отстоять поместье главного героя, на которое нападает Сонни со своей бандой. В случае успеха Томми Верcетти становится самым влиятельным мафиозным боссом Вайс-Сити и остаётся в городе моря и солнца навсегда.
